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Sostanze naturali di origine vegetale e COVID-19

Le sostanze naturali di origine vegetale sono un aiuto inestimabile nella scoperta di nuovi farmaci. Molti composti che utilizziamo come medicine sono stati inizialmente isolati dalle piante o almeno sono ispirati da composti chimici da esse prodotti. In alcuni casi, infatti, questi composti funzionano benissimo così come sono, mentre in altri è possibile cambiarne o migliorarne l’attività o altri parametri importanti, apportando piccole modifiche chimiche.
Qualche giorno fa è stato pubblicato su Nature Plants (1) un editoriale sui prodotti naturali che potrebbero aiutare contro COVID-19. Questo mi dà lo spunto per pubblicare qui un seguito al mio post precedente “Sfatiamo le fake news sull’uso di piante e sostanze naturali nel trattamento e nella prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2 “, che includeva anche un piccolo paragrafo su questo argomento.
Il processo di scoperta e sviluppo di farmaci è brevemente, ma efficacemente, sintetizzato nell’editoriale: “i ricercatori prima scoprono una molecola con potenziale attività terapeutica contro un determinato bersaglio, quindi ottimizzano la sua struttura e validano la sua funzione utilizzando esperimenti in vitro seguiti da test su animali e test clinici”. Ciò richiede molto tempo e di conseguenza non è realmente compatibile con l’attuale emergenza. Pertanto, tutti gli studi clinici in corso utilizzano farmaci preesistenti. Parliamo in questo caso di drug repurposing (o repositioning): un farmaco già in uso viene preso in considerazione per scopi terapeutici diversi da quelli già noti. Ciò significa che disponiamo già della maggior parte delle informazioni necessarie per l’utilizzo del farmaco, dobbiamo “solo” verificarne l’efficacia nel caso specifico.
Dalla consultazione dei database delle sperimentazioni cliniche, come lo European Register of Clinical Trials (2) o il registro NIH (3), si evince che i soli composti derivati ​​da piante (o sostanze chimiche correlate) che sono attualmente testati in una quantità significativa di sperimentazioni sono la colchicina e analoghi del chinino, e cioè clorochina, idrossiclorochina e (in misura minore) meflochina.

Analoghi del chinino

La clorochina, l’idrossiclorochina e la meflochina non sono composti naturali, ma, come detto in precedenza, sono analoghi del chinino, che è la sostanza naturale. Il chinino è stato isolato dalla pianta Cinchona officinalis ed è prodotto da diverse altre piante dello stesso genere. La corteccia di Cinchona era usata in Sud America per curare i sintomi della febbre e nel XVII secolo ciò non passò inosservato ai conquistatori spagnoli che ne importarono il suo uso in Europa, come trattamento contro la malaria (4). Il chinino^c è stato poi isolato esattamente due secoli fa dalla corteccia della pianta ed è stato a lungo utilizzato nella profilassi e nel trattamento della malattia (4,5). Oltre a funzionare come antipiretico, mostra anche una tossicità selettiva contro diverse specie di Plasmodium (gli agenti che causano la malaria).
Questo alcaloide,^d insieme ad altri isolati dalla stessa pianta, attirò l’attenzione di molti scienziati, tra cui Louis Pasteur.^e Tuttavia, per molti anni la sua unica fonte fu la corteccia di Cinchona, importata in prima istanza solo dal Sud America, fino a quando la pianta fu anche introdotta in India e Giava dai colonizzatori europei. Giava, in particolare, diventò il principale fornitore di questa importantissima materia prima. Quando durante la Seconda Guerra Mondiale, divenne impossibile ottenere la corteccia dalle piantagioni di Giava, fu necessario elaborare una strategia per la sua sintesi chimica (che fu ottenuta per la prima volta nel 1944 6). Inoltre, i ricercatori hanno anche cercato di sintetizzare alternative al chinino, e questo ha portato alla sintesi, tra l’altro, di clorochina, idrossiclorochina e meflochina. Anche questi composti sono usati contro la malaria (5) e, in alcuni casi, in altre poche condizioni cliniche (ad es. artrite reumatoide, lupus, ecc.).
Tuttavia, questi composti causano diversi effetti collaterali (5) e il loro meccanismo d’azione contro la malaria è qualcosa che non è ancora del tutto chiaro. Ancora meno chiara (per non dire sconosciuta) è l’azione in casi di COVID-19, sebbene siano state fatte diverse ipotesi, connesse ad esempio alle proprietà antinfiammatorie osservate. Inoltre, l’idrossiclorochina ha mostrato la capacità di inibire la replicazione del virus in vitro. Pertanto, questi composti sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici sia nella profilassi contro SARS-CoV-2, sia nel trattamento di alcuni dei sintomi di COVID-19, o nella prevenzione dell’insorgenza di sintomi gravi.
Sfortunatamente, in alcuni casi sono già stati segnalati gravi effetti collaterali e inefficacia. Tuttavia, gli studi clinici sono ancora in corso e dobbiamo aspettare per saperne di più sul potenziale utilizzo di questi farmaci.
È opportuno anche ricordare che i composti in studio in questo momento non si trovano nella corteccia di Cinchona, essendo prodotti di sintesi.

Colchicina

La colchicina è un alcaloide che è stato isolato per la prima volta dal Colchicum autumnale (falso zafferano)^f ed è usata solo in alcuni casi specifici, quali il trattamento di dolore e infiammazione in pazienti che soffrono di attacchi acuti di gotta, nel trattamento della febbre familiare mediterranea (soprattutto in casi di esacerbazione) e di pericardite ricorrente (7,8). Tuttavia, viene utilizzata solo nel caso in cui altri trattamenti meno dannosi non funzionano: questo composto è altamente tossico, poiché interferisce con strutture molto importanti all’interno delle cellule, compromettendo processi chiave, in particolare, la divisione cellulare.^g Inoltre, ha effetti deleteri su molti altri processi e l’attività non è specifica; questo porta in ultima analisi a disfunzione multiorgano (8).
La logica alla base degli studi atti a testare l’uso della colchicina contro COVID-19 è che questo composto ha mostrato attività anti-infiammatoria.^h La colchicina è stata anche proposta come candidato nella riduzione della lesione miocardica nei pazienti COVID-19.
Come nel caso del precedente gruppo di molecole, anche questa non sembra assolutamente la via più sicura da seguire. Tuttavia, ancora una volta è importante attendere i risultati dei test per capirne di più.

Altre sostanze naturali in arrivo

Uno studio clinico propone l’uso dell’etoposide, un farmaco antitumorale derivato dalla podofillotossina (isolata da diverse specie del genere Phodophyllum), per contrastare la tempesta di citochine in COVID-19.ⁱ Infine, c’è un ulteriore studio clinico che propone di utilizzare la tetrandrina, un alcaloide isolato da Stephania tetrandra (e altre erbe), insieme alla terapia standard per contrastare la polmonite da COVID-19.
Venendo ai rimedi erboristici, abbiamo già parlato dei miti che li riguardano nel precedente post. Tuttavia, in quella occasione, ho anche sottolineato come in alcuni casi vi siano, in una certa misura, prove di bioattività. Inoltre, alcuni di essi hanno fornito sostanze chimiche che sono anche oggetto di studio in questo momento, purtroppo in fasi molto preliminari rispetto a quelle discusse in precedenza; stiamo infatti parlando di studi in vitro. Un esempio è l’artemisinina che è attualmente allo studio di un gruppo di ricerca composto da studiosi del Max Planck Institute of Colloids and Interfaces insieme a gruppi di ricerca in Danimarca e Germania, che ne stanno testando l’attività contro il nuovo coronavirus in test di laboratorio. Un altro esempio è l’acido glicirrizico, un composto derivato dalla radice di liquirizia. Entrambi i composti hanno mostrato attività contro i coronavirus, ma è necessario ancora determinarne l’efficacia nei confronti di SARS-CoV-2.

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Una strada ancora lunga…

Sfortunatamente, nonostante gli effetti sulla salute umana così come, in alcuni casi, l’efficacia come farmaci di molti rimedi erboristici e soprattutto di sostanze naturali di origine vegetale siano noti, molti di essi non sono compresi dal punto di vista meccanicistico: non sappiamo ancora come realmente agiscono. Sarebbe auspicabile uno sforzo molto più grande in questa direzione dei ricercatori che lavorano su sostanze naturali.
Vorrei a questo punto sottolineare che i composti sopra elencati sono tutt’altro che sicuri, quindi l’automedicazione non è mai consigliabile, anche quando per qualsiasi motivo è possibile accedervi. È sempre una buona idea attenersi alla scienza e alla medicina ufficiali, senza seguire i consigli provenienti da altre fonti.
Infine, nonostante i grandi sforzi compiuti nella ricerca di un approccio terapeutico, dobbiamo sempre tener presente che la vaccinazione è senza dubbio l’approccio più efficace per controllare e possibilmente eradicare le malattie infettive.

Note
a. Da tenere in considerazione che mentre il registro europeo riporta solo gli studi clinici approvati, non è questo il caso per quello dell’NIH.
b. Analoghi sono, in questo caso, composti caratterizzati da una struttura di base simile e che differiscono solo per certi componenti.
c. Il chinino è presente in bassissime concentrazioni in alcune bevande.
d. Gli alcaloidi sono una specifica classe di sostanze naturali.
e. Sì, si tratta dello stesso Louis Pasteur famoso per il suo contributo alla microbiologia. Era anche un chimico (e un fisico) e ha dato un grandissimo contributo anche in questo campo. In realtà, dopo la laurea presso l’École Normale Supérieure, è stato proprio professore di chimica.
f. Isolata poi da svariate altre piante.
g. In termini tecnici, la colchicina si lega alla tubulina, andando a distruggere i microtubuli e rendendo impossibile l’assemblamento del fuso mitotico.
h. L’iperinfiammazione sembrerebbe essere uno dei problemi principali nei casi gravi di COVID-19.
i. Anche questa relativa alla risposta infiammatoria.