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Perché le piante producono antidolorifici?

Le piante non avvertono dolore. Non hanno un sistema nervoso e ancor più importante non hanno un cervello per integrare gli stimoli esterni. Quindi, perché sintetizzano antidolorifici? Ok, forse dobbiamo fare un passo indietro. Aspirina, morfina, codeina e cannabinoidi sono tutti farmaci con un significativo effetto analgesico e tutti condividono un’altra caratteristica: sono sostanze chimiche di origine vegetale.
Aspirina è il nome commerciale dell’acido acetilsalicilico. Questo composto è stato ottenuto mediante modifica di una sostanza chimica di origine vegetale estratta dalla corteccia di salice, la salicina, che mostra attività analgesica. La salicina e altri analoghi strutturali sono noti collettivamente come salicinoidi e si trovano in membri della famiglia delle Salicaceae, come il salice e il pioppo. L’acido salicilico, che strutturalmente è ancora più simile all’aspirina, è invece molto diffuso nel regno vegetale.

Come è arrivato l’uomo a isolare un antidolorifico dalla corteccia di salice?

Le piante contenenti salicina sono state utilizzate come analgesici per lungo tempo e in molte culture antiche provenienti da Europa, Asia e America. Sono stati trovati fossili di Neanderthal contenenti resti di corteccia di pioppo nella loro placca dentale, suggerendo che gli individui masticavano la pianta per alleviare il dolore causato da ascessi dentali (1). Gli egiziani usavano le foglie di salice per prevenire la febbre e il dolore, e anche gli antichi greci erano consapevoli delle sue proprietà. Infatti, Ippocrate (IV secolo a.C.) dava foglie di salice da masticare alle donne come antidolorifico durante il parto (2). Sicuramente indipendentemente, anche gli indiani d’America scoprirono le proprietà della corteccia di salice: molto prima di Colombo ne usavano impacchi per alleviare il dolore (3).
Nonostante la consapevolezza degli effetti di questi trattamenti, il principio attivo è rimasto sconosciuto a lungo. Tuttavia, nel 1828, lo scienziato tedesco Buchner isolò una piccola quantità di salicina dalla corteccia di salice (2). Circa dieci anni dopo, un chimico italiano, Piria, separò la salicina in uno zucchero e un composto aromatico che poteva essere convertito in un acido (2). Questo acido fu chiamato acido salicilico, dal nome latino del salice bianco (Salix alba). Nel 1859, Hermann Kolbe e collaboratori sintetizzarono l’acido salicilico, determinando un aumento del suo utilizzo come conseguenza della maggiore disponibilità e della riduzione dei costi (1). Tuttavia, questo farmaco non aveva un sapore esattamente piacevole e causava diversi effetti collaterali, tra cui irritazione e sanguinamento a livello dello stomaco.
Effetti collaterali che sono stati superati dall’introduzione di un nuovo derivato, l’acido acetilsalicilico, sulla cui sintesi c’è stata una lunga disputa relativa alla paternità. La sintesi in una forma chimicamente pura e stabile è ora attribuita a Felix Hoffmann (lo stesso chimico che ha ottenuto l’eroina dalla morfina) (1). L’acido acetilsalicilico è stato quindi commercializzato dalla Bayer, con il nome commerciale di Aspirina, diventando rapidamente uno dei farmaci più venduti al mondo.

Quindi perché troviamo questo antidolorifico nelle piante?

Come spesso accade, la nostra visione antropocentrica del mondo, ci ha portato a esplorare ciò che fa sì che la corteccia di salice o le foglie di pioppo funzionino come antidolorifici, ma solo (relativamente) recentemente qualcuno si è posto il problema di quale fosse la funzione di tali composti nelle piante.

Salicina e salicinoidi
La salicina è molto abbondante soprattutto in alcune specie della famiglia delle Salicaceae. È la forma glucosilata dell’alcool salicilico (che a sua volta è la forma ridotta dell’acido salicilico). Questo composto sembra essere usato dalle piante come meccanismo di difesa contro gli erbivori (4). Tuttavia, ora dobbiamo aggiungere un nuovo livello di complessità nel quadro dell’uso dei metaboliti di origine vegetale. Chi ha avuto la possibilità di leggere della caffeina, sa già che le piante usano queste sostanze chimiche, che ci piace chiamare metaboliti specializzati (o secondari), per difendersi dalle minacce alla loro sopravvivenza. Inoltre, sappiamo che l’uomo sfrutta questi composti a proprio vantaggio. Bene, sembra che non siamo i soli: alcuni insetti prendono i metaboliti dalle piante e li immagazzinano per usarli come arma chimica per la propria difesa. Ad esempio, le larve del coleottero Chrysomela populi ingeriscono la salicina dalle foglie di pioppo su cui si nutrono e la immagazzinano in ghiandole difensive, situate sulla superficie del loro corpo (5). La larva usa questa salicina per sintetizzare un’altra sostanza chimica, la salicilaldeide, che viene emessa come deterrente contro predatori, come le formiche. Chrysomela populi non è l’unico caso di una specie che sequestra la salicina. Le femmine di alcune altre specie incorporano la salicina nelle loro uova e la trasformano in salicilaldeide prima della schiusa, come modo per proteggere le larve (4).
In ogni caso, tornando alla difesa delle piante, specie di pioppo e salice producono anche molti altri derivati ​​di questi composti, noti come salicinoidi, con tutto un insieme di funzioni (4).

Acido salicilico
A differenza dei salicinoidi, l’acido salicilico (acido 2-idrossibenzoico) è molto diffuso nel regno vegetale (e anche nei procarioti). Tuttavia, di solito è presente in bassa quantità, tranne (per quanto ne sappiamo) in Filipendula ulmaria, un membro della famiglia delle rose, che accumula grandi quantità di questo composto (2).

L’acido salicilico è ora considerato un fitormone, il che significa che è un segnale mobile che regola una serie di processi importanti, agendo a basse concentrazioni. In particolare, è un ormone legato alla difesa, che porta all’attivazione e alla regolazione di risposte multiple a stress biotici e abiotici (6). Notevole è il suo ruolo nell’immunità delle piante.
Purtroppo, oltre agli erbivori, le piante possono anche essere attaccate da agenti patogeni fungini, batterici o virali. Tuttavia, sono in grado di rispondere a queste infezioni attivando una risposta immunitaria. Inizialmente, limitano la diffusione di agenti patogeni in una piccola area attorno al punto di penetrazione iniziale, attraverso la cosiddetta risposta ipersensibile, in cui le cellule intorno all’area vanno incontro a suicidio cellulare a scopo di protezione (3). La morte di queste cellule, proprio attorno al sito di penetrazione del patogeno, evita la ulteriore diffusione di quest’ultimo. L’acido salicilico viene inizialmente accumulato localmente nel tessuto infetto e si pensava che poi fosse distribuito in tutta la pianta per indurre la resistenza acquisita sistemica (SAR) in parti non infette lontano dal sito di infezione (3, 6). In questo modo anche altri tessuti della pianta sono meglio protetti da ulteriori infezioni. È stato recentemente dimostrato che l’acido salicilico non è il segnale mobile per la SAR, tuttavia è sicuramente necessario per stabilire la resistenza anche nelle parti distali della pianta, dove si osserva comunque un suo aumento significativo (6), probabilmente a causa della biosintesi in loco.
Anche in assenza di agenti patogeni, l’acido salicilico può indurre questa risposta immunitaria. Si pensava che anche il suo estere metilico (volatile) fosse coinvolto nell’induzione della SAR, ma questo è ancora in discussione (6).

Ora è chiaro che l’acido salicilico è coinvolto in molti altri processi, come la resistenza e la tolleranza a molti stress abiotici, tra cui stress da ozono, radiazioni UV, calore, freddo, metalli e salinità/ stress osmotico. Inoltre, è stato dimostrato che l’applicazione di questo composto influenza molteplici aspetti della crescita e dello sviluppo delle piante, tra cui la germinazione dei semi, la crescita vegetativa, la fioritura, la resa dei frutti, la senescenza, la chiusura stomatica, la termogenesi, la fotosintesi, la respirazione e altri processi metabolici (7).
Poiché è uno strumento potente per mitigare in modo sostenibile gli stress ambientali in molte piante, è stata proposta la sua possibile applicazione in agricoltura, ma ciò richiede ulteriori studi.

Altri analgesici di origine vegetale

Esistono altri antidolorifici sintetizzati dalle piante, tutti meno sicuri dell’aspirina e questi includono gli oppiacei morfina, codeina e diversi derivati ​​semisintetici. La morfina deriva dai fiori di papavero da oppio (Papaver somniferum) ed è un forte analgesico e narcotico. È ancora ampiamente utilizzata nella terapia del dolore, ma solo in casi estremi, come nel sollievo dal dolore nei malati terminali, perché è un farmaco psicoattivo, con diversi effetti collaterali e causa dipendenza. La codeina è un analogo della morfina, molto simile alla precedente ed è stata ampiamente utilizzata. Era molto popolare non solo come antidolorifico, ma anche come antitussivo e per questo era usato negli sciroppi per la tosse. Il suo uso è ancora accettato in formulazioni specifiche, ma è necessario prestare particolare attenzione poiché è stato dimostrato che viene modificata chimicamente nel fegato per dare morfina (e altri composti).
Altri prodotti naturali con proprietà analgesiche sono i popolarissimi cannabinoidi, prodotti da Cannabis sativa.
Tuttavia, il ruolo nelle piante non è ancora chiaro né per gli oppiacei, né per i cannabinoidi e ci sarà la possibilità di approfondire meglio questi argomenti in futuro.